Call of Juarez 3 The Cartel zadržava jedinstvenu temu Divljeg zapada u nepromijenjenom obliku, a istovremeno prenosi igrača u akcijom nabijenu pustolovinu koja se odvija u sadašnjosti. Kao i prethodne igre iz serijala Call of Juarez, Cartel je od samog početka western pucačina.

Duboka i mračna priča koja počinje bombardiranjem američke policijske agencije od strane fiktivnog narkokartela. Tijekom napada dolazi do devastacije zgrade agencije i ubojstva stotina ljudi. Napad je potpuno iznenađenje, što Sjedinjene Države navodi na uvjerenje da su članovi kartela nekako uspjeli infiltrirati savezne agencije. SAD u očaju okupljaju posebnu udarnu jedinicu čiji je cilj razbiti narkokartel. Udarnu jedinicu čine Kim Evans, agentica FBI koja je odrastala na ulici i u uličnim bandama, Eddie Guerra, agent protunarkotičkog odjela i nepopravljivi kockar, i naposljetku Ben McCall, brutalan detektiv policije Los Angelesa, koji je potomak Bena McCalla, junaka izvornih Call of Juarez.

Kad udarna grupa traži vođu kartela, mora se suočiti s raznim izazovima koji ih tjeraju da putuju iz Los Angelesa u Kaliforniji preko Arizone i Novog Meksika sve do meksičkog Juareza. Da to ne bi bilo tako lako, Kim, Eddie i Ben imaju vlastite osobne probleme i demone s kojima se moraju suočiti, što stvara temelj za složeno adrenalinom nabijeno igraće iskustvo.