Call of Juarez 3 The Cartel zadržava jedinstvenu temu Divljeg zapada u nepromijenjenom obliku i istovremeno prenosi igrača u akcijom nabijenu avanturu koja se odvija u suvremenosti. Kao i prethodne igre iz serijala Call of Juarez, Cartel je od samog početka western pucačina.

Duboka i mračna priča koja započinje bombardiranjem američke policijske agencije od strane fiktivnog narkokartela. Tijekom napada dolazi do devastacije zgrade agencije i ubojstva stotina ljudi. Napad je potpuno iznenađenje, što navodi Sjedinjene Države na uvjerenje da su članovi kartela na neki način uspjeli infiltrirati federalne agencije. SAD u očaju okupljaju posebnu udarnu jedinicu čiji je cilj razbiti narkokartel. Udarnu jedinicu čine Kim Evans, agentica FBI koja je odrastala na ulici i u bandama, Eddie Guerra, agent protunarkotičkog odjela i nepopravljivi kockar, i napokon Ben McCall, brutalan detektiv policije Los Angelesa, koji je potomak Bena McCalla, junaka izvorne Call of Juarez.

Dok udarna skupina traži šefa kartela, mora se suočiti s raznim izazovima koji će ih natjerati da putuju iz Los Angelesa u Kaliforniji preko Arizone i Novog Meksika sve do meksičkog Juareza. Da to ne bi bilo tako lako, Kim, Eddie i Ben imaju vlastite osobne probleme i demone s kojima se moraju suočiti, stvarajući osnovu za kompleksno adrenalinom nabijeno igračko iskustvo.