Crash Bandicoot: Mind Over Mutant nastavlja se i po gameplayu i po priči na prethodni naslov Crash of the Titans. Opet ćete se dakle vratiti na otok Wumpa Island, koji međutim više neće imati oblik strogo odvojenih lokacija koje su se činile kao zasebne razine. Igrani svijet bit će podijeljen na područja, ali ona će biti slobodno dostupna, a pojedinačne zadatke u njima ćete obavljati postupno kako budete stjecali nove sposobnosti. Sve ideje da bi se sam Crash na neki način mogao razvijati unutar RPG sustava zaboravite. Nove će sposobnosti Crash dobivati u obliku ovladanih mutanata koje sada može spremati u zamišljeni džep da ih u pravi trenutak izvadi i upotrijebi. No prvo će svakog mutanta morati svladati, pri čemu će taj proces funkcionirati vrlo slično upravljanju titanima u prethodnoj igri. Ipak, u igri će se pojaviti nekoliko potpuno novih elemenata. Među njima je skup novih pokreta: Crash će se moći penjati po zidovima, kopati u tlo za bonuse i koristiti novi sustav protunapada i izbjegavajućih manevara. Prvi put u serijalu igra će podržavati kooperaciju, pri čemu će drugi igrač upravljati Crashovom sestrom Coco, koja između ostalog posjeduje posebnu sposobnost Treasure Hunt i samo uz njenu pomoć doći ćete do zaista posebnih bonusa i blaga.