Sadrži sve DLC-ove. Potrebna internetska veza / STEAM

Sama igra, koju ćete opet vidjeti iz vlastitih očiju, trebala bi se odvijati u američkoj saveznoj državi Nevadi, u okolici grada Las Vegasa i prije svega u pustinji Mojave, koja zauzima značajan dio jugoistočne Kalifornije. A ovaj put nećete igrati kao stanovnik jednog od protuatomskih skloništa, nego kao običan kurir koji je na svom putu smrtno ranjen. Sama priča igre vrti se oko sukoba New California Republic, Caesar's Legion (robovlasničke organizacije, izvorno zamišljene za otkazani Van Buren) i stanovnika grada New Vegasa. To je iznenađujuće ostalo prilično očuvano jer na njega nije palo toliko nuklearnih bojevih glava. New California Republic će imati sjedište na aerodromu McCarran, dok je Caesar's Legion izgradio tvrđavu u neposrednoj blizini grada. U sukob će se uključiti i supermutanti, nastanjeni u planinskom lancu Black Mountain. Upoznat ćete ih već na svojoj prvoj misiji, gdje ćete dobiti zadatak spasiti iz kandži supermutanata jednog ghula imenom Raul. Tu ga je supermutantkinja po imenu Tabitha ostavila na životu da se brine o svom omiljenom robotu. Ako uspijete izvršiti taj zadatak, Raul će se moći pridružiti vašoj družini — u tom slučaju upravljat ćete njime pomoću jednostavnih naredbi poput Ostani, Slijedi me, Napadni itd. Isto tako bit će moguće narediti mu da napada isključivo u bliskoj borbi ili, naprotiv, da koristi vatreno oružje. Među supermutantima pojavit će se i elitne jedinice Nightkin (prvi put viđene u posljednjoj lokaciji prvog Falloutu), a iz ove čitave rase tijekom igranja susrest ćete dva tipa neprijatelja: pametnije supermutante kakve poznajete iz prvog Falloutu i one nešto zaostalije iz drugog dijela.