Prije pet godina Carl Johnson pobjegao je od života u Los Santosu, gradu kojeg uništavaju bande, droge i korupcija i gdje se filmske zvijezde i milijunaši svim silama trude izbjeći dilere i članove bandi. Igra predstavlja posve novog glavnog lika - Carla Johnsona. Priča igre odvija se početkom 90-ih godina, kada se Carl nakon pet godina vraća kući u Los Santos u saveznoj državi San Andreas. Los Santos na prvi pogled izgleda kao idealan grad za filmske zvijezde i milijunaše, no iza sjaja krije se surova stvarnost u obliku suprotstavljenih bandi, dilera droge i korumpirane policije.
Carlova majka je ubijena pod sumnjivim okolnostima, obitelj se rasulo i prijatelji iz djetinjstva tonu u raznim problemima. Kao da to nije dovoljno, Carl je lažno optužen za ubojstvo i nema mu druge nego krenuti na put bijega, traženja istine i osvete. Radnja igre obuhvaća cijelu teritoriju države San Andreas, u kojoj dominiraju tri velika grada (Los Santos, San Fierro i Las Venturas). Među ostalim likovima u GTA: San Andreas pojavit će se, primjerice, Carlov brat Sweet Johnson ili njegova sestra Kendall Johnson. Sva trojica, zajedno s drugim prijateljima (na primjer Smoke, Ryder), trebali bi pripadati tzv. bande Orange Grove Families, protiv koje - kao što to obično biva - stoji druga neprijateljska družina, ovdje nazvana The Ballas.
Među značajnijim likovima bit će i dvojica korumpiranih pandura Eddie Pulaski i Frank Tenpenny, a nemalu ulogu odigrat će i čovjek koji će vam tijekom cijele priče uređivati savršenu frizuru, čiju će kvalitetu svojim primjedbama ocijeniti i obični prolaznici na ulici :) U igri će biti čitav niz zgrada u koje ćete moći ući. Čak ćete moći kupiti kasino, postati njegov upravitelj i eventualno tako zarađivati (ili gubiti) na igračkim strastima svojih sugrađana. Od ostalih zanimljivih značajki igre možemo izdvojiti mogućnost plivanja ili pljačkanja domaćinstava; novost je i upotrebljivi bicikl. Što se tiče oružja, možete računati na sačmaricu, uzi ili pištolj, svi modeli, naravno, odgovaraju vremenu.