Prije pet godina Carl Johnson pobjegao je od života u Los Santosu, gradu kojeg razaraju bande, droge i korupcija, i gdje filmske zvijezde i milijunaši čine sve da izbjegnu dilere i članove bandi. Igra predstavlja sasvim novog glavnog lika - Carla Johnsona. Radnja igre događa se početkom 90-ih, kada se Carl nakon pet godina vraća kući u Los Santos u državi San Andreas. Na prvi pogled Los Santos izgleda kao idealan grad za filmske zvijezde i milijunaše, no ispod sjaja skriva se surova stvarnost u obliku suparničkih bandi, dilera droge i korumpirane policije.

• Carlova majka ubijena je pod sumnjivim okolnostima, obitelj se raspada, a prijatelji iz djetinjstva zapliću se u razne probleme. Kao da to nije dovoljno, Carla lažno optuže za ubojstvo i ne preostaje mu ništa drugo nego krenuti na put bijega, potrage za istinom i osvete. Radnja igre obuhvaća cijelo područje države San Andreas, u kojem dominiraju tri velika grada (Los Santos, San Fierro i Las Venturas). Kao drugi likovi u GTA: San Andreas pojavljuju se, primjerice, Carlov brat Sweet Johnson i njegova sestra Kendall Johnson. Sva trojica, zajedno s još nekim prijateljima (na primjer Smoke, Ryder), pripadaju takozvanom gangu Orange Grove Families, protiv kojeg — kao što to obično biva — stoji druga neprijateljska družina, ovdje nazvana The Ballas.
• Značajne likove dalje čine dvojica korumpiranih policajaca Eddie Pulaski i Frank Tenpenny, a nemalu ulogu igrat će i čovjek koji će vam tijekom cijele priče brinuti o savršenoj frizuri, čiju će kvalitetu svojim primjedbama procijeniti i obični prolaznici na ulici :) Bit će dostupno i mnoštvo zgrada u koje ćete moći ući. U igri ćete čak moći kupiti kasino, postati njegov upravitelj i eventualno tako obogatiti se (ili osiromašiti) na račun igračkih strasti svojih sugrađana. Od ostalih zanimljivih osobina igre možemo istaknuti mogućnost plivanja ili pljačkanja kućanstava; novo je i upotrebljiv bicikl. Što se tiče oružja, možete računati na sačmarice, Uzi ili pištolje; svi modeli naravno odgovaraju vremenu.