U novom nastavku akcijske simulacije plaćenog ubojice situacija se zaoštrava. Pojedini suradnici agencije ICA, s kojom Agent 47 dogovara posao, sustavno bivaju eliminirani, pa izgleda kao da se na terenu pojavio neki novi, snažni igrač. Naš junak slijedi dosadašnje utabane staze sve dok iznenada ne izgubi kontakt s ICA. U tom trenutku mu je jasno da je upravo on sljedeća meta tajanstvene konkurencije. Zato putuje u Ameriku, gdje će se početi pripremati za veliki masakr. Novac u gotovini, do kojeg kao Agent 47 dolazite, može značajno utjecati na vaš cjelokupni napredak kroz igru. Sve će ovisiti samo o tome kako ćete ga iskoristiti i koje ćete oružje za njega nabaviti...