U Mass Effect 3 pradavna izvanzemaljska rasa Reapera provodi snažnu invaziju cijele galaksije i ostavlja za sobom samo razaranje i nesreću. Napadači uspiju osvojiti i Zemlju, a život u galaksiji je na rubu istrebljenja. Jedina šansa za spas ostaju igrači, koji se u ulozi zapovjednika Sheparda moraju staviti na čelo protunapada kako bi povratili Plavi planet. U slučaju neuspjeha sudbina cijele civilizacije zapečaćena je. Samo igrači mogu odrediti ishod pojedinih događaja, koje će planete biti spašene od istrebljenja i koje će saveze formirati ili napustiti u nastojanju da okupe snage galaksije s ciljem da zauvijek uklone prijetnju Reapera.