Priča The Phantom Pain događa se punih devet godina nakon događaja iz Metal Gear Solid V: Ground Zeroes, kada se Snake, odnosno Big Boss, budi iz gotovo desetljećem dugog kome. Godina je 1984. i Hladni rat i dalje prijeti svijetu uništenjem. Snake, ispunjen bijesom, kreće na svoje osvetničko putovanje s jedinim ciljem - pronaći i uništiti tajanstvenu organizaciju XOF.

Tihi ubojica
Jedan od omiljenih likova serijala, Snake, vraća se, pri čemu je uslijed eksplozije ostao bez svoje lijeve ruke, koju je bilo potrebno zamijeniti metalnim kukom. To međutim nimalo ne umanjuje njegovo smrtonosno umijeće, koje je kao tajni agent usavršavao desetljećima. Big Boss je prije svega iskusni veteran koji se kreće tiho, a koji se u slučaju nužde također zna dohvatiti oružja i zadati neprijatelju nekoliko smrtonosnih hitaca.