Godina je 2004, šest godina nakon nesreće u Raccoon Cityju. Vlada je uništila tvrtku Umbrella, koja je bila uzrok katastrofe, i Leon S. Kennedy postao je vladin agent.

Njegov prvi zadatak je pronaći i spasiti predsjednikovu kćer Ashley Graham. Leonovo traganje za Ashley odvodi ga u malo španjolsko selo, gdje se sve čini normalno dok Leon ne otkrije malu kuću u kojoj pokušava od mještanina doznati više informacija o predsjednikovoj kćeri. Nakon što mu pokaže fotografiju, muškarac reagira napadom na Leona, te Leon shvati da nešto nije u redu. Trenutak kasnije, kada na njega napadne još više mještana, pita se što se zapravo događa, tko su ti ljudi i zašto na njega napadaju.

Morate se boriti i preživjeti ... Resident Evil 4 HD predstavlja zadivljujući vizualni stil i efekte. Kamera će vas pratiti s leđa i omogućiti vam intuitivno i udobno upravljanje, karakteristično za ovu horor pucačinu iz trećeg lica. Suočite se s čudovištima koja krše zakone prirode — ovdje ćete pronaći nove vrste čudovišta koja su bila zaražena virusom nazvanim "Las plagiát".

Vaši neprijatelji bit će inteligentniji nego ikad prije i koristit će svoje lukave sposobnosti da se udruže i masovno napadnu igrača. Mercenaries Mode: isprobajte svoje sposobnosti u brzom tempu; imat ćete priliku igrati u ulozi omiljenih likova poput Weskera ili Hunka na misiji da istrebite hordu neprijatelja i osvojite najviši rezultat.