Godina je 2004., šest godina nakon nesreće u Raccoon Cityju. Vlada je uništila tvrtku Umbrella koja je bila uzrok katastrofe, a Leon S. Kennedy postao je vladin agent.

Njegov prvi zadatak je pronaći i spasiti predsjednikovu kći Ashley Graham. Leonovo traganje za Ashley vodi ga u malo španjolsko selo, gdje se sve čini normalno, sve dok Leon ne otkrije malu kuću u kojoj pokušava od mještanina doznati više o predsjednikovoj kćeri. Nakon što mu pokaže fotografiju, muškarac reagira napadom na Leona i Leon shvaća da nešto nije u redu. Trenutak kasnije, kad ga napadne još više seljana, pita se što se zapravo događa, tko su ti ljudi i zašto ga napadaju.

Morate se boriti i preživjeti ... Resident Evil 4 HD predstavlja zapanjujući vizualni stil i efekte. Kamera će vas pratiti s leđa i omogućiti vam intuitivno i udobno kretanje, koje je specifično za ovu horor pucačinu iz trećeg lica. Suočite se sa čudovištima koja krše zakone prirode; ovdje ćete naći nove vrste bestija koje su bile inficirane virusom nazvanim "Las plagiát".

Vaši neprijatelji bit će inteligentniji nego ikad prije i koristiti će svoje lukave sposobnosti kako bi se udružili i u velikom broju napali igrače. Mercenaries Mode — testirajte svoje vještine u brzom tempu; imat ćete priliku igrati kao omiljeni likovi poput Weskera ili Hunka u misiji istrijebiti hordu neprijatelja i osvojiti najveći rezultat.