2004-ben járunk, hat évvel a Raccoon City-i baleset után. A kormány elpusztította a katasztrófát okozó Umbrella vállalatot, Leon S. Kennedy pedig kormányügynökké vált.

Első megbízatása, hogy megtalálja és megmentse az elnök lányát, Ashley Grahamet. Leon Ashley keresése egy kis spanyol faluba vezet, ahol minden normálisnak tűnik, amíg Leon rá nem bukkan egy kis házra, amelynek lakójától megpróbál több információt megtudni az elnök lányáról. Miután a nő megmutat neki egy fényképet, a férfi válaszul megtámadja Leont, ekkor Leon rájön, hogy valami nincs rendben. Pillanatokkal később, amikor újabb falubeliek támadnak rá, felteszi magának a kérdést, hogy mi folyik itt valójában, kik ezek az emberek, és miért támadnak rá.

Harcolnia kell és túl kell élnie... A Resident Evil 4 HD lélegzetelállító vizuális stílust és effekteket kínál. A kamera hátulról követ téged, így intuitív és kényelmes mozgást tesz lehetővé, ami csak erre a harmadik személyű horror lövöldözős játékra jellemző. Szembe kell nézned a természet törvényeit megszegő szörnyekkel, új szörnyfajokat találsz, amelyek megfertőződtek a "Las plagiat" nevű vírussal.

Ellenségeid minden eddiginél intelligensebbek lesznek, és ravasz képességeiket arra használják, hogy összefogjanak és nagy számban támadják meg a játékosokat. Mercenaries mód Teszteld képességeidet gyors tempóban, lehetőséged lesz olyan kedvencek bőrébe bújni, mint Wesker, vagy Hunk, akiknek a küldetése az ellenségek hordáinak kiirtása, hogy a legmagasabb pontszámot érd el.