U neugodnoj pustinjskoj zoni deset godina nakon događaja u Raccoon Cityju glavni junak Chris Redfield suočava se s još jednom noćnom morom. U toj konfrontaciji, međutim, neće biti sam. U igri Resident Evil 5 upravljat ćete i ženskim likom iz Resident univerzuma po imenu Rebecca Chambers.
Igra preuzima neke mehanike iz prethodnog četvrtog dijela, što znači da igru ponovno gledate iz prikaza preko ramena glavnog lika. Igra oduševljava prvenstveno izvrsno dorađenim likovima s neviđenom mimikom i gotovo savršenom kosom. Okoliš je osim toga interaktivniji nego prije, a virusom zaraženi ljudi željni mesa napadat će vas u većem broju. S intenzivnijim naletom opasnosti također raste i bogatiji arzenal dalekometnog oružja te posebni udarci nogama i rukama za blisku borbu.