U neugodnom pustinjskom području, deset godina nakon događaja u Raccoon Cityju, glavni junak Chris Redfield suočen je s još jednom noćnom morom. Međutim, na toj konfrontaciji neće biti sam. U igri Resident Evil 5 preuzet ćete i ženski lik iz Resident univerzuma po imenu Rebecca Chambers.

Igra preuzima neke mehanike iz prethodnog četvrtog dijela, što znači da igru ponovno gledate iz pogleda preko ramena glavnog lika. Igra oduševljava prije svega savršeno dorađenim likovima s neviđenom mimikom i gotovo savršenom kosom. Okruženje je pritom još interaktivnije nego prije, a ljudi gladni mesa zaraženi virusom napadat će vas u masovnijem broju. S većim naletom opasnosti raste i bogatiji arsenal dalekometnog oružja te posebni udarci nogama i rukama za blisku borbu.