U Resident Evil 5, autori obećavaju nevjerojatnu razinu detalja, realizma i sofisticirane kontrole. Međutim, također možete očekivati mehanizme i način igranja koji evociraju četvrti dio (uključujući pregled kamere), dok bi se na mjestu glavnog junaka mogao pojaviti Chris Redfield, dobro poznat iz prvog dijela i iz Code Veronica.

U negostoljubivom pustinjskom području deset godina nakon događaja u Raccoon Cityju, glavni junak Chris Redfield suočen je s novom noćnom morom. U ovoj konfrontaciji, međutim, neće biti sam, jer ćete u igri preuzeti kontrolu nad još jednim ženskim likom iz Resi univerzuma po imenu Rebecca Chambers. Igra preuzima neke mehanizme iz prethodnog, četvrtog dijela, što znači da opet gledate igru iz perspektive iza ramena glavnog lika.

Igra impresionira prvenstveno savršeno izrađenim likovima s nevjerojatnom mimikom i gotovo savršenom kosom. Okruženje je interaktivnije nego prije, a ljudi zaraženi virusom koji žele meso napadat će vas u većem broju. S povećanjem opasnosti, također raste bogatiji arsenal dalekometnog oružja i specijalnih udaraca nogama i rukama u bliskoj borbi.