Radnja druge sezone izravno se nadovezuje na završni naslov prve sezone "No Time Left" i događaje iz DLC‑a "400 Days". Kao što se vidi iz završne animacije prethodnog dijela, priča druge serije bit će ispričana očima male djevojčice Clementine, koja je u ranom djetinjstvu postala siroče zbog epidemije koja je ljude pretvorila u krvožedna čudovišta - zombije, o kojima se brinuo Lee Everett, glavni junak prethodne sezone. Kulise Clementininog odrastanja stoga nisu bile školske klupe i nestašluci, nego neprestana borba za život, živi mrtvaci rašireni po površini zemlje te suočavanje s nedostatkom hrane i sna.

Igrač će se opet suočiti s nizom moralnih odluka, pričom punom emocija i raznolikim putevima sudbine koji čine okosnicu cijele radnje. Tu su i stari dobri akcijski (QTE) i avanturistički elementi koji donose mnoštvo poboljšanja, bilo u pogledu grafike, zvuka ili upravljanja.

Ukupno će biti 5 poglavlja koja će se u igru dodavati u obliku nadogradnji.